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- 生长迟缓 (身材矮小,short stature) 是指在相似环境下,身高 (长) 小于同种族、同年龄、同性别儿童身高 (长) 正常参照值的中位数减2个标准差 (<-2SD) 或低于正常生长曲线第3百分位者。根据1990～1998年全国5岁以下儿童营养监测资料,0～5岁儿童....生长迟缓的发生率城市为4.1%,农村为22.0%,全国均值为16.9%。2002年中国居民营养和健康调查发现我国5岁以下儿童生长迟缓发生率为14.3%。我国城市儿童0～3个月时身高的中位数与世界卫生组织推荐的标准没有差别,但农村儿童在0～3个月间已有11%生长迟缓。同时贫困地区生长迟缓的发生率远远高于发达地区,部分地区生长迟缓率达30%,最高达65%,故认为儿童生长迟缓是长期慢性营养不良的结果。因此,对于5岁以下儿童降低生长迟缓率的关键是改善营养状况。不同年龄儿童中生长迟缓的发生率可能不同,但尚无不同年龄生长障碍发生率的全面资料。Lacey等纵向研究2256名儿童生长发育状况,发现在10岁时低于第3百分位者98人,其中82%为正常变异,如父母亲身材矮小,青春期成熟慢和社会环境差。18%的儿童患有遗传或全身性疾病,包括21-三体综合征、Hurler’s综合征、Still’s病、Fallot’s四联症、慢性肾脏病和胰腺囊性纤维变等。只有一人为生长激素缺乏症,未发现甲状腺功能减退症。【病因】 人的生长、终身高受遗传因素、宫内发育、出生时体重和身高、营养和内分泌激素等因素综合作用,个体生长速度沿着一定的百分位数曲线发展,经过青春期最终达到不同的成人高度。儿童矮小症病因包括: 遗传性或家族性矮小、体质性生长和发育延迟、营养不良、慢性系统性疾病、宫内发育迟缓、内分泌疾病、染色体异常、骨发育不良、精神因素、特发性矮小 (idiopathic short sta-ture,ISS)。其中多项回顾性研究显示内分泌疾病、家族性矮小、体质性生长和发育延迟是矮小症的最常见原因。1.体质性生长和发育延迟 体质性生长和发育延迟以男童多见,多在1～2岁后出现生长缓慢,骨龄延迟。一般多有发育延迟的家族史,内分泌功能检测正常,生长激素激发试验可部分性或暂时性缺乏,青春发育后其终身高和性成熟达到正常水平。2.慢性系统性疾病 一些慢性疾病,如慢性肝病、慢性肾病、先天性心脏病、慢性感染等都可以引起矮小的发生。特别是肾小管酸中毒或者肠道功能紊乱引起的矮小不易被发觉。20世纪80年代,Cacciari等对60名内分泌门诊的矮小病儿进行了肠道活检,这些病儿没有任何肠道不适主诉,但是有8.3%的病儿存在乳糜泻的肠道特征性增生并在饮食治疗后出现生长加速。还有一些研究显示慢性幽门螺杆菌感染与矮小相关。3.宫内发育迟缓(IUGR)、小于胎龄(SGA)儿 IUGR的发生与妊娠时母亲情况有关,如母亲低体重、妊娠期严重呕吐致营养不良、妊娠高血压疾病及其并发症、严重感染、母亲吸毒、吸烟等。胎儿的宫内生长与胰岛素样生长因子 (insulin-likegrowth factor,IGF)、胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)、胰岛素、表皮生长因子 (epidermal growth factor,EGF) 等激素或细胞因子的调控密切相关。胰岛素样生长因子-2 (IGF-2) 在人类胎盘的生长发育中起主要的作用,它参与绒毛膜绒毛的合胞体滋养层、细胞滋养层、朗格汉斯细胞、胎儿薄膜的绒毛的合成,也对胎儿的生长发育有重要调节作用,可以促进胎儿蛋白质有丝分裂,但对胎儿生长发育更进一步的分子信号以及伴随情况尚不清楚。IGF-2数量过多发育成巨大儿,数量不足则导致IUGR的发生。另外,EGF及其受体在正常妊娠及病理妊娠中的胎盘表达不同,在调节胎盘及胎儿的生长中起重要作用。IUGR在影响胎儿生长的同时,也影响出生后婴儿的生长。Wollmann HA认为,IUGR生后矮小1/3为遗传因素,2/3为环境因素。流行病学研究表明,成年人矮小与IUGR关系密切,Vi-cens等认为成年人矮小有约20%是因为IUGR生后持续生长迟缓所致。4. 内分泌激素分泌异常 生长受到多种内分泌激素和因子的调节,许多内分泌紊乱可以导致矮小症。(1) 生长激素 (growth hormone,GH) 是调节生长的关键激素。垂体分泌生长激素并受到下丘脑促生长激素释放激素 (growth hormone releasing hor-mone,GHRH) 和生长抑素两种激素的调控。生长激素刺激了胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 的分泌,IGF-1与其受体结合从而构成了GH-IGF-1轴对生长产生一系列作用。这一分泌轴任何一个环节异常都会导致生长问题的出现。最常见的疾病是生长激素缺乏症,是由于生长激素的完全性或部分性缺乏导致身材矮小。除此之外,还有其他疾病,例如,Laron在1971年报道的因生长激素受体突变、IGF-1缺乏而导致的身材矮小,称为Laron侏儒。(2) 甲状腺功能减退也是导致身材矮小的另一重要病因。获得性甲状腺功能减退通常为自身免疫性 (桥本) 甲状腺炎,因为替代治疗后的生长追赶与病程以及严重程度相关,所以早期诊断很重要。(3) 糖皮质激素过多也会造成矮小。库欣综合征在儿童中少见,多是由于医疗原因造成的糖皮质激素过度摄入,如肾病综合征或者严重哮喘的病人。在停用激素后会出现生长速度的增加,但是追赶生长的潜力取决于激素使用的时间和剂量。5.染色体异常 与儿童矮小有关的最重要的染色体异常性疾病是先天性卵巢发育不全症 (Turner综合征)。Turner综合征的染色体核型主要表现为一条X染色体丢失或部分丢失,通常出现生长缓慢、第二性征缺失、璞颈等表现。由于缺乏雌激素,导致青春期生长突增的缺失。其他染色体异常如唐氏综合征、18号染色体长臂缺失等与矮小也有关。6.骨发育不良 影响身高的骨代谢疾病较多,其中常见的为先天性软骨发育不良,病儿通常自出生就表现有肢体长度的不对称,由于管状骨受到影响较多,而对扁骨的影响较小,使病儿手指粗短,四肢短而躯干相对长,头颅增大,穹隆及前额突出,鼻梁呈马鞍形,胸椎后突,腰椎前突,臀部突出; 胸腔扁而小,肋骨短。7.特发性矮小(ISS) 矮小病病儿经排除各种常见相关疾病后,仍不能明确原因者称ISS。许多研究表明大约25%的ISS病儿存在原发性IGF缺乏(insulin-like growth factor deficiency,IGFD)。也就是说在GH分泌正常的情况下IGF浓度仍很低。而原发性IGFD已经有三种明确的分子缺陷:①GH受体(growth hormone receptor,GHR) 基因突变或缺失引起的GH不敏感(经典的为Laron侏儒)。②基因缺失影响JAK2信号传导及激活转录STAT 5b GH信号通路。③IGF-1基因的缺失或突变。但是ISS的确切机制仍未完全阐明,有待进一步研究。其他因素,如家族遗传、精神因素、营养因素等都可以引起矮小症的发生。【临床表现】1. 宫内发育迟缓 可分为两类: 一类是普通型宫内发育迟缓,表现为匀称性矮小,消瘦、纤弱、腹部脂肪堆积; 食欲一般,三角脸,小下颌,前额宽大,性发育异常,骨龄往往异常。IUGR病儿内分泌检查可有GH分泌不足或分泌异常。另一类是不对称身材矮小 (Russell-Silver综合征),除表现为身材矮小外,常伴有多种畸形或发育异常,如: ①单侧肢体肥大,左右两侧不对称,可累及整个半边身体,也可仅累及颅骨、脊柱或部分肢体。②高额、宽眼距、口角下垂、皮肤血管瘤等。③颅面骨发育异常,小脸,三角脸,也可有第五指短小弯曲、并趾等。④个别有精神发育迟缓,智能低下。⑤可伴有肾功能异常,尿道下裂,皮肤色素沉着、低血糖、Wilm’s瘤。2.家族性身材矮小 临床表现为出生时身材偏矮小,身长在第3百分位以下,生长速度正常,其生长曲线与正常儿童的生长曲线相平行。外观正常,体态匀称。病史和体检无异常发现,骨龄和实际年龄相符。青春期发育按正常时间出现。家属健康成员中有身材低于第3百分位者。3.体质性生长和发育延迟 多见于男童,其父母可有青春期发育延迟史。性发育延迟愈明显者,家族史往往愈显著。病儿出生时,身长体重大多正常,最初几年也无异常,但其后身高增长及成熟逐年减慢,特别是青春发育前或即将进入青春期发育时。性征出现可延迟数年,骨龄落后与青春发动延迟相关,与生长平行。但自迟到的自然青春发动后,有身高增长的加速及循序推进的性发育进程,与正常儿童无异。可在20岁或更迟达到成年最终身高,并有正常的生育功能。4.营养缺乏性矮小 营养缺乏性生长迟缓或营养性矮小最主要的病因是因贫困而营养素摄入不足,但也见于因长期挑食、偏食,摄取营养素不合理导致生长落后。病儿不仅身材矮小,体重相对也较同龄儿低,因此,其体重/身高之比与非营养性矮小 (家族性矮小、体质性矮小) 者相似,故难以区别。因营养缺乏致生长迟缓可源于器质性疾患或非器质性病因。营养缺乏性生长迟缓可发生于任何年龄,矮小程度较生长激素缺乏 (growth hormone deficiency,GHD) 者轻,无垂体性侏儒的典型体态,而有营养不良的临床表现。内分泌检查常有GH水平不低而IGF-1含量下降的分离现象,IGF-1水平降低可能与肝脏蛋白质合成减少有关。病儿骨龄落后。营养缺乏生长迟缓属暂时性,在调整饮食结构、恢复足够营养素摄入后,可有 “生长追赶”,逐渐达到正常的身高范围。5.精神、心理障碍性矮小 精神、心理障碍性矮小常发生在父母感情不和、离异家庭或单亲子女家庭,病儿精神心理受挫,影响了下丘脑-GH -IGF轴功能,GH分泌可正常或缺乏。这种矮小症发生机制复杂,可能与慢性营养缺乏及GH神经分泌功能紊乱有关。典型的临床表现是生长停滞,青春发育延迟,骨龄落后;此外,常伴有饮食及睡眠不佳或肠吸收不良,消瘦,性情孤僻,饮食习惯及行为变异。可发生于学龄儿或年幼儿。病儿血IGF-1、ACTH、糖皮质激素水平皆可低下,甲状腺激素尚正常。6.特发性矮小 排除所有已知的病因,无器质性疾病,病儿体态匀称,出生时身长体重正常,矮小匀称。其GH自然分泌 (生理性分泌) 及药物激发后的峰值在正常范围内,通常矮小并不严重,在均值减2.2个标准差水平,身高增长的速度可近似正常儿童或稍偏缓,其他内分泌激素及生化指标均无明显改变,也无青春发育延迟。7. 生长激素缺乏症 临床上亦匀称性矮小,最多见。参见本章第三节儿童生长激素缺乏症。【诊断和鉴别诊断】 目前国际文献非常强调生长迟缓的诊断应依靠发育学资料,通过生长记录了解其生长速率 (growth velocity,GV) 和生长偏离状况 (离开自身原生长轨迹的年龄以及偏离方式和程度); 判断身高年龄 (身高相当于某年龄均值的相应年龄)、骨龄 (bone age,BA) (以左手正位片判断) 和生活年龄 (按出生年月判断) 的关系等。同时,生长迟缓是受多种基因、神经内分泌系统以及内外环境因素,如营养、疾病、社会心理等诸多因素的影响,并且各因素间是相互作用、互为因果的关系。因此,临床诊断需要详细的病史、家族史,全面的体检、测量及骨骼X线检查等资料,必要时需要进行有关内分泌激素及染色体分析。1.询问病史 包括病儿出生时的胎龄、娩出方式、身长和体重、有无窒息、有无畸形等情况;询问母亲的胎次、产次、妊娠及生产史,孕期健康状况,疾病史,饮酒、吸烟史; 家族史,询问病儿父母及同胞的身高情况,父母的青春发育史; 病儿有无受歧视虐待或环境中是否存在影响病儿精神心理的不良因素; 喂养和食欲情况。2.绘制身高生长曲线 收集病儿以往测量的身高记录,绘制成生长曲线,并予以分析。3.体格检查、测量 包括身高、体重、坐高、指距、头围、皮下脂肪厚度等。观察病儿发育是否匀称,头面部、躯干、四肢有无特殊。进行肌肉的发育、肌张力、全身各器官尤其是性器官及第二性征的检查。4.实验室检查 生长迟缓的实验室检查包括筛查性检查和特异性检查。(1) 筛查性检查 包括三大常规,即血电解质(钠、钾、氯、钙、磷)、肝功能和肾功能 (BUN,Cr),目的是发现有无潜在的慢性器质性疾病,必要时做进一步检查。例如,肾小管酸中毒、生长迟缓可以是唯一的临床表现,如尿pH碱性和相应生化异常可提示诊断。(2) 特异性检查 ①X线检查: 包括骨龄和头颅正、侧位片。若病儿疑有骨骼病变,应进一步检查脊柱、胸廓、上下肢,观察骨骺的生长和骨密度等。②甲状腺功能检查: 如病儿 “肥胖”,肢体粗短,心率慢,虽智力正常也应考虑迟发或亚临床甲状腺功能减退,应检测T3、T4、TSH。此类病儿TSH升高,但T4可在正常下限或略低,T3图10-2 生长迟缓 (身材矮小) 的诊断和鉴别诊断ΔBA在观察期中骨龄的变化 △CA在观察期中年龄的增加 SD标准差【治疗】 目前对身材矮小的治疗主要是在明确病因的基础上进行病因治疗。治疗干预时,应随访复查身高、骨龄及内分泌水平。
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